Walgancyklowir. Zastosowania rejestracyjne i off-label

Wstęp

Walgancyklowir (VGC) jest estrem gancyklowiru (GCV) i jego prolekiem. Po podaniu doustnym VGC jest przekształcany przez esterazy wątrobowe i jelitowe do GCV, który ma właściwości hamujące replikację wirusów: cytomegalii (CMV), opryszczki zwykłej (HSV-1 i HSV-2), ludzkiego wirusa opryszczki 6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epsteina–Barr (EBV), ospy wietrznej i półpaśca (VZV, varicella zoster virus). Pomimo aktywności wobec wielu rodzajów wirusów głównym zastosowaniem VGC i GCV jest profilaktyka i leczenie zakażenia CMV. W komórkach zakażonych tym wirusem GCV ulega fosforylacji przez wirusową kinazę proteinową pUL97 do monofosforanu. Jego dalsza fosforylacja zachodzi już z udziałem kinaz komórkowych, prowadząc do powstania aktywnej postaci – trójfosforanu. Ponieważ reakcja fosforylacji zależy w dużej mierze od kinazy wirusowej, aktywna forma GCV powstaje łatwiej w komórkach zakażonych i jej stężenie osiąga wartość nawet stukrotnie większą niż w komórkach niezakażonych. Trójfosforan GCV blokuje syntezę wirusowego DNA dzięki kompetycyjnemu zahamowaniu przyłączania trójfosforanu deoksyguanozyny do DNA przez wirusową polimerazę DNA. Dodatkowo trójfosforan GCV przyłącza się do wirusowego DNA, przez co powoduje zakończenie nici DNA lub ogranicza jej dalsze wydłużanie. W ten sposób replikacja wirusa zostaje zahamowana.

Dzięki dobremu wchłanianiu w przewodzie pokarmowym dostępność biologicz na GCV powstałego z VGC wynosi ok. 60%, co przekłada się na działanie podobne do uzyskanego po dożylnym podaniu GCV. Warto pamiętać, że przyjmowanie leku z posiłkiem może spowodować zwiększenie stężenia maksymalnego o ok. 14%, a stężenia całkowitego wyrażonego pomiarem pola pod krzywą wchłaniania (AUC, area under the curve) nawet o 30% w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. Szacuje się, że okres półtrwania GCV powstałego z VGC u pacjentów zakażonych wirusami HIV i CMV wynosi ok. 4 h. Jego wydalanie odbywa się głównie przez nerki, zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania cewkowego. Klirens nerkowy GCV stanowi ponad 80% całkowitego wydalania leku, dlatego u chorych z upośledzoną czynnością nerek wydłuża się czas połowicznego rozpadu i jest to jeden z powodów konieczności redukcji dawek.

Rejestracyjne wskazania do stosowania

Aktualnie na rynku polskim dostępnych jest 6 preparatów walgancyklowiru: Ceglar®, Sandoz; Sperart®, Zentiva; Valcyklox®, Stada; Valcyte®, Roche; Valganciclovir Teva®, Teva Pharmaceuticals; oraz Valhit®, Accord Healthcare. Wskazania do ich stosowania różnią się w porównaniu z gancyklowirem. Według charakterystyk wymienionych produktów leczniczych (ChPL), VGC wskazany jest po pierwsze w początkowym i podtrzymującym leczeniu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki u dorosłych pacjentów z nabytym zespołem niedoboru odporności (AIDS, acquired immunodeficiency syndrome); po drugie – w zapobieganiu chorobie wywołanej przez CMV u niezakażonych wirusem cytomegalii dorosłych i dzieci, którzy otrzymali narząd miąższowy przeszczepiony od dawcy zakażonego CMV (dawca CMV+, a biorca CMV-). Gancyklowir jest wskazany do stosowania w leczeniu choroby wywołanej wirusem CMV u pacjentów powyżej 12. r.ż. z obniżoną odpornością oraz w zapobieganiu chorobie CMV u pacjentów z obniżoną odpornością z powodu przyjmowania leków (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu). Z przytoczonych wskazań w odniesieniu do pacjentów po przeszczepieniu narządów wynika, że VGc zarejestrowano w polsce do profilaktyki, zaś GcV zarówno do profilaktyki, jak i leczenia choroby cMV. Tymczasem przeprowadzono do tej pory wiele badań klinicznych porównujących skuteczność obu leków w profilaktyce i leczeniu choroby CMV u biorców przeszczepów unaczynionych. W jednej z metaanaliz spośród 1324 badań dostępnych w medycznych bazach danych (PubMed, EMBASE, Cochrane Database), zarówno prospektywnych, jak i retrospektywnych, wyselekcjonowano 19 badań do analizy porównawczej VGC i GCV [1]. Metaanaliza objęła 11 badań, w których wskazaniem do zastosowania tych leków była profilaktyka choroby CMV. Wzięło w nich udział 2368 pacjentów, a łączne ryzyko wystąpienia choroby CMV ani szybkość eradykacji wiremii nie różniły się istotnie statystycznie pomiędzy 2 zastosowanymi lekami. W kolejnych 3 badaniach, w których 422 pacjentów leczono z powodu rozpoznanej choroby CMV, wskaźnik skuteczności leczenia VGC w porównaniu z GCV wynosił 0,98, a redukcji wiremii – 0,95. Wartości te oznaczają brak istotnych statystycznie różnic między GCV i VGC i stąd wniosek, że VGC jako alternatywa dla GCV może być stosowany z równą skutecznością w zapobieganiu chorobie CMV i leczeniu jej u biorców przeszczepów unaczynionych [1].

Odrębną metaanalizę przeprowadzono w celu porównania uniwersalnej profilaktyki i leczenia wyprzedzającego CMV przy użyciu GCV lub VGC wśród biorców przeszczepu wątroby (LTR, liver transplant recipients) [2]. Użyto podobnej metodologii jak w wymienionym wyżej badaniu. Przeszukano medyczne bazy danych: MEDLINE, EMBASE i Cochrane Database do grudnia 2013 r. i wyselekcjonowano 32 badania obejmujące 2456 LTR i oceniające 2 metody zapobiegania chorobie CMV po przeszczepieniu wątroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym była choroba CMV, której częstość okazała się porównywalna w grupach LTR leczonych różnymi sposobami. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: ostre odrzucenie komórkowe, utrata przeszczepu i zgon. Podobnie jak w przypadku choroby CMV, nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zakresie częstości odrzucania i śmiertelności dla obu strategii. Jednak utrata przeszczepu była znacząco niższa w grupie stosującej profilaktykę uniwersalną, niezależnie od statusu serologicznego dawcy i biorcy. Wyniki analiz nie pozwoliły na wskazanie wyższości konkretnej strategii ani konkretnego leku, a ich autorzy zasugerowali konieczność przeprowadzenia badań bezpośrednio porównujących obie strategie i oba leki [2].

Pozarejestracyjne / rzadkie wskazania do stosowania

W codziennej praktyce lekarskiej często spotykamy się ze wskazaniami do leczenia VGC lub GCV wykraczającymi poza ChPL. Tego typu sytuacje zostały zbadane przez Kanadyjską Agencję do spraw Leków, Technologii i Zdrowia [3]. Analizie poddano 14 zróżnicowanych pod względem jakości badań i stwierdzono, że VGC był stosowany do leczenia pozarejestracyjnego: u biorców przeszczepu komórek macierzystych, wrodzonej objawowej choroby CMV, zespołu przewlekłego zmęczenia, raków glioblastoma związanych z zakażeniem CMV oraz u biorców wątroby CMV+. W badaniach tych udowodniono m.in. skuteczność VGC w zakresie zmniejszania liczby zakażeń CMV, ryzyka choroby CMV lub zgonu związanego z zakażeniem CMV u pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych. Ponadto profilaktyka VGC okazała się równie skuteczna jak leczenie wyprzedzające. Znaleziono także dowody na to, że długotrwałe leczenie objawowej wrodzonej choroby CMV za pomocą VGC może w umiarkowany sposób poprawić wyniki dotyczące słuchu i rozwoju ogólnego w ocenie długoterminowej. Niestety niska jakość badań dotyczących pozostałych wskazań pozarejestracyjnych nie pozwoliła na wyciągnięcie odpowiednich wniosków [3]. Niemniej jednak warto pamiętać o rzadko spotykanych postaciach choroby CMV.

Zapalenie wyrostka robaczkowego

Zajęcie przewodu pokarmowego chorobą CMV jest bardzo częste, jednak zapalenie wyrostka robaczkowego o tej etiologii to niezwykle rzadkie powikłanie po przeszczepieniu narządu. Pojedyncze przypadki takiej lokalizacji choroby opisano u biorców przeszczepu wątroby i serca [4]. Appendektomia z oceną histopatologiczną usuniętych tkanek pozwoliła na potwierdzenie rozpoznania, a pooperacyjne leczenie GCV dożylnie, a następnie VGC doustnie zakończyło się skutecznym wyleczeniem. Warto zatem brać pod uwagę inwazyjną chorobę CMV w diagnostyce różnicowej objawów sugerujących ostre lub przewlekłe zapalenie wyrostka robaczkowego u pacjentów po przeszczepieniu narządu [4].

Pseudoguzy

Guzy rzekome przewodu pokarmowego związane z chorobą CMV rozpoznaje się przede wszystkim u pacjentów z niedoborem odporności wtórnym do zakażenia wirusem HIV [5]. Jednak znane są także przypadki takiej manifestacji CMV u osób z pospolitym zmiennym niedoborem odporności [6], a nawet z przewlekłą chorobą nerek [7]. Na podstawie analizy szeregu pacjentów z guzem rzekomym wywołanym przez CMV, w tym także 11 pacjentów niezakażonych HIV, oraz obserwacji dobrej odpowiedzi na leczenie GCV zaproponowano, aby interwencję chirurgiczną zarezerwować wyłącznie dla tych pacjentów, u których GCV jest nieskuteczny lub którzy rozwijają wskazania chirurgiczne, takie jak niedrożność [5]. Sugeruje się także, żeby guzy rzekome wywołane przez CMV włączać do diagnostyki różnicowej patologicznych mas w obrębie przewodu pokarmowego nie tylko u chorych na AIDS, lecz także z innymi niedoborami odporności, w tym biorców przeszczepu narządowego [5].

Zakrzepica i zatorowość

Zakrzepica żylna i/lub zatorowość tętnic związane z CMV są dobrze opisaną, choć rzadką manifestacją tej infekcji [8]. W retrospektywnym badaniu 140 pacjentów z ostrym zakażeniem CMV powikłania zakrzepowo-zatorowe zdiagnozowano zaledwie u 9 osób (6,4%). W tej grupie najczęstszym rozpoznaniem była zatorowość prowadząca do zawałów śledziony (n = 4), rzadziej: nerki (n = 1) i płuc (PE, pulmonary embolism; n = 1). Zakrzepicę żył głębokich kończyn dolnych (DVT, deep vein thrombosis), górnych i żył szyjnych opisano u pojedynczych osób [9]. Z kolei metaanaliza 97 opisów pacjentów z zakrzepicą związaną z zakażeniem CMV wykazała, że większość (53,6%) przypadków ma postać zakrzepicy żył głębokich z zatorowością płucną (DVT/PE), a rzadziej żył trzewnych (25,8%) i zawałów śledziony (12,4%) [10]. Biorąc pod uwagę dostępne dane literaturowe, można wysunąć wniosek, że DVT/PE występuje częściej u pacjentów immunokompetentnych, natomiast zawał śledziony zazwyczaj dotyczy pacjentów z obniżoną odpornością [10]. Dlatego wykluczenie zakażenia CMV powinno stać się obowiązkowym punktem w diagnostyce przyczyn zawału śledziony u biorców przeszczepu. Leczenie przyczynowe GCV lub VGC zwiększa bowiem szanse na uniknięcie potencjalnych powikłań.

Zapalenie siatkówki

Zapalenie siatkówki jest powikłaniem narządowym zakażenia wirusem CMV u osób z niedoborem odporności znanym już od kilku dziesięcioleci [11]. Pierwsze przypadki tej choroby opisano u pacjentów z immunosupresją po chemioterapii nowotworów i po przeszczepieniu narządów [12]. Na początku lat 80. XX w. zapalenie siatkówki wywołane przez CMV stało się znane także jako jeden z głównych objawów nabytego niedoboru odporności u chorych zakażonych wirusem HIV. Retrospektywny przegląd wszystkich przypadków zapalenia siatkówki wywołanego wirusem CMV, rozpoznanych w Mayo Clinic (Rochester, Minnesota) w latach 1990–2004, pokazuje, że jest to rzadkie powikłanie immunosupresji po przeszczepieniu narządów [13]. Podczas tego 15-letniego okresu zapalenie siatkówki wywołane przez CMV zdiagnozowano w 14 oczach 9 biorców: 5 – nerki; 2 – wątroby; 1 – serca i 1 – komórek macierzystych. U 5 z nich (55%) zapalenie siatkówki było obustronne. Wszyscy pacjenci otrzymywali terapię indukcyjną dożylnym GCV lub foskarnetem, a następnie leczenie podtrzymujące GCV dożylnie lub postacią doustną. W średnim okresie 20 miesięcy ostrość wzroku poprawiła się tylko w 4 (28,5%) oczach, była stabilna również w 4 (28,5%), a do pogorszenia doszło aż w 6 (43%). Nawrót choroby rozpoznano u 2 pacjentów. Wyniki cytowanego badania pokazują, że zapalenie siatkówki wywołane przez CMV jest rzadką, jednak postępującą i uszkadzającą narząd wzroku chorobą. Co więcej, nasilenie objawów w chwili rozpoznania może się wiązać ze złą odpowiedzią na leczenie, dlatego wczesna interwencja może mieć kluczowe znaczenie dla zapobieżenia utracie wzroku.

Glejaki

Udział wirusa CMV w patogenezie glejaków mózgu wzbudza wiele kontrowersji [14]. Kilka grup badawczych opisało obecność antygenów CMV w tkance nowotworowej pacjentów z glioblastoma, podczas gdy wyniki badań innych grup były odwrotne. Z jednej strony genomowe DNA wirusa CMV i mRNA wykryto metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR, polymerase chain reaction), jednak z drugiej strony nie potwierdziły tego badania sekwencjonowania nowej generacji. W mysim modelu eksperymentalnym udokumentowano promujący wpływ CMV na progresję glejaka, a w modelach in vitro opisano szereg białek wirusa o działaniu stymulującym powstawanie raka, jednak nie wyizolowano aktywnie replikujących wirusów z próbek nowotworu. Pomimo tych kontrowersji opracowano metody terapeutyczne oparte na lekach przeciwwirusowych i immunoterapii. Potencjalna korzyść ze stosowania VGC w leczeniu glejaków wzbudza duże zainteresowanie, ale wczesne etapy badań nie pozwalają na zaproponowanie zaleceń [14].

Zapalenie gardła

Zapalenie gardła jest rzadkim objawem zakażenia CMV, a porażenie strun głosowych po zapaleniu krtani wywołanym CMV – wyjątkowo rzadkim. Opisany niedawno przypadek 83-letniego mężczyzny z dusznością, odynofagią i dysfagią, u którego rozpoznano tę chorobę, sugeruje rozważenie zakażenia CMV w diagnostyce różnicowej pacjentów z zapaleniem gardła i porażeniem strun głosowych [15].

Podsumowanie

Walgancyklowir jest doustnym prolekiem gancyklowiru, który dzięki dobremu  wchłanianiu  w przewodzie pokarmowym osiąga biodostępność porównywalną z gancyklowirem podanym dożylnie. Metaanalizy badań klinicznych przemawiają za porównywalną skutecznością obu leków w zapobieganiu zakażeniom CMV i leczeniu ich. Należy pamiętać, że leki te różnią się jednak wskazaniami rejestracyjnymi. W związku z tym wiele zastosowań walgancyklowiru opisanych w literaturze, zwłaszcza dotyczących rzadkich sytuacji klinicznych, wiąże się z użyciem leku off-label.

Piśmiennictwo

1. Vaziri S., Pezhman Z., Sayyad B. et al.: Efficacy of valganciclovir and ganciclovir for cytomegalovirus disease in solid organ transplants: A meta-analysis. Res. Med. Sci. 2014; 19: 1185-1192.
2. Mumtaz K., Faisal N., Husain S. et al.: Universal prophylaxis or preemptive strategy for cytomegalovirus dise- ase after liver transplantation: a systematic review and meta-analysis. J. Transplant. 2015; 15: 472-481.
3. Valganciclovir for Off-Label Indications: A Review of Clinical Effectiveness. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2015 Jul
4. McCarty P., Lee R.A., Herfel B.M., Pappas P.G.: Cytomegalovirus appendicitis in solid organ transplant pa- tients, two cases and a review. J. Clin. Virol. 2015; 66: 48-50.
5. Kelesidis , Tozzi S., Mitty R.: Cytomegalovirus pseudotumor of the duodenum in a patient with AIDS: an unrecognized and potentially treatable clinical entity. Int. J. Infect. Dis. 2010; 14: e274-e282.
6. Tahan V., Dobrucali A., Canbakan B. et al.: Cytomegalovirus infection of gastrointestinal tract with multiple ulcers and strictures, causing obstruction in a patient with common variable immunodeficiency syndrome. Dig. Dis. Sci. 2000; 45: 1781-1785.
7. Falagas M.E., Griffiths J., Prekezes J., Worthington M.: Cytomegalovirus colitis mimicking colon carcinoma in an HIV-negative patient with chronic renal Am. J. Gastroenterol. 1996; 91: 168-169.
8. Rawla , Vellipuram A.R., Bandaru S.S. et al.: Splenic Infarct and Pulmonary Embolism as a Rare Manifesta- tion of Cytomegalovirus Infection. Case Rep. Hematol. 2017; 2017: 1850821.
9. Atzmony L., Halutz O., Avidor B. et al.: Incidence of Cytomegalovirus-associated thrombosis and its risk fac- tors: a case-control study. Thrombosis Research 2010; 126: e439-e443.
10. Justo D., Finn , Atzmony L. et al.: Thrombosis associated with acute cytomegalovirus infection: a metaanalysis. Eur. J. Intern. Med. 2011; 22: 195-199.
11. Paya C.V., Razonable R.R.: Cytomegalovirus infection after solid organ transplantation. W: Bowden R.A., Ljungman , Paya C.V. (red.): Transplant Infections. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2003: 298.
12. Egbert R., Pollard R.B., Gallagher J.G. et al.: Cytomegalovirus retinitis in immunosuppressed hosts. II. Ocular manifestations. Ann. Intern. Med. 1980; 93: 664-670.
13. Eid A.J., Bakri S.J., Kijpittayarit S., Razonable R.R.: Clinical features and outcomes of cytomegalovirus retini- tis after transplantation. Transpl. Infect. Dis. 2008; 10: 13-18.
14. Lawler S.E.: Cytomegalovirus and glioblastoma; controversies and opportunities. J. Neurooncol. 2015; 123: 465-471.
15. Ueha R., Nito , Goto T.  et al.: Bilateral vocal cord immobility resulting from cytomegalovirus pharyngitis:       A case report. J. Infect. Chemother. 2017; pii: S1341-321X(17)30209-X.

Opublikowano: 25 maja 2018