Perspektywy zastosowania chimerowych receptorów antygenowych w nowoczesnej immunosupresji

Pomimo udowodnionej skuteczności farmakoterapia immunosupresyjna wciąż wiąże się z całą gamą poważnych działań niepożądanych i jest daleka od do­skonałości w leczeniu wspomagającym przeszczepianie narządowe. Wydaje się też, że osiągnięto prawie szczyt możliwości związków farmakologicznych jako leków immunosupresyjnych. coraz bardziej oczywiste staje się, że nowoczesna immunosupresja powinna raczej polegać na indukcji swoistej tolerancji narządu przeszczepionego niż na ogólnym wytłumieniu reaktywności układu odporno-ściowego. Powstaje jednak pytanie: jak tę tolerancję wywołać?

W układzie odpornościowym człowieka istnieje co najmniej kilka mechanizmów wywoływania swoistej tolerancji immunologicznej, jednak ze względów praktycz­nych najbardziej interesujące w transplantologii wydają się mechanizmy związane z działaniem limfocytów t regulatorowych (treg). komórki treg stanowią subpopu­lację limfocytów t, które po rozpoznaniu swoistego antygenu nie tylko nie atakują komórki docelowej, ale też mają zdolność tłumienia pobliskiej odpowiedzi immu­nologicznej, nie powodując ogólnego upośledzenia odporności. dotychczas opi­sano kilka rodzajów limfocytów treg u człowieka, a wspólną cechą większości tych komórek jest obecność cząsteczek cd4 i cd25 na ich powierzchni oraz czynnika transkrypcyjnego foxP3 w ich wnętrzu. od kilkunastu lat wiadomo, że w modelach zwierzęcych obecność aloreaktywnych komórek treg przyczynia się do wywołania stanu tolerancji względem narządu przeszczepionego [1]. również u ludzi zaobser­wowano wyraźną korelację między obecnością limfocytów treg wewnątrz narządu przeszczepionego a zmniejszonym występowaniem odrzucania tego narządu [2]. z tej przyczyny prowadzone są intensywne poszukiwania sposobu wykorzystania limfocytów treg w transplantologii w postaci tzw. terapii adoptywnych, w tym wy­padku wykorzystujących własne komórki biorcy.

Początkowo zakładano, że użycie odpowiednio stymulowanych pozaustrojowo poliklonalnych limfocytów treg będzie wywoływało ogólny efekt immunosupre­syjny i skutecznie przyczyni się do wytłumienia zapalenia w narządzie przeszcze­pionym [3]. Podobne założenia wykorzystuje się obecnie w próbach klinicznych w niektórych chorobach autoimmunizacyjnych. istnieje jednak uzasadniona obawa, że stan ogólnej immunosupresji po podaniu poliklonalnych limfocytów. Komórki Treg mają zdolność tłumienia odpowiedzi immunologicznej, nie powodując uogólnionego upośledzenia odporności treg nie jest do końca właściwy w transplantologii, gdyż nie różni się zbytnio od skutków działań far­makologicznych. Potrzebne jest raczej stworzenie aloreaktywnych limfocytów treg swoistych dla dawcy, precyzyjnie osłaniających przeszczep bez wywoływania stanu ogólnoustrojowej immuno­supresji.

Z pomocą w tworzeniu swoistych aloreaktywnych limfocytów treg przyszła inżynieria genetyczna i badania strukturalne białek sygnałowych limfo­cytów, dzięki którym udało się opracować tech­nologię tzw. chimerowych receptorów antygeno­wych (car, chimeric antigen receptor). chimerowe receptory antygenowe są syntetycznymi hybrydo­wymi białkami zakotwiczonymi w błonie komórki (np. limfocytu t), do której wprowadzono materiał genetyczny kodujący te białka metodami oparty­mi na wektorach wirusowych. Białka car składają się z dwóch głównych części funkcjonalnych – czę­ści zewnątrzkomórkowej swoiście rozpoznającej wybrany antygen na powierzchni komórki doce­lowej oraz części wewnątrzkomórkowej, przeka­zującej odpowiedni sygnał (zwykle aktywujący) do wnętrza limfocytu. W pierwotnym zamyśle car stworzone były do walki z chorobami wirusowymi, jednak największe sukcesy terapia oparta na car święci obecnie w immunoonkologii. W ubiegłym roku fda zarejestrowała dwie wyjątkowo sku­teczne terapie przeciwnowotworowe oparte na wprowadzaniu do limfocytów t cząsteczek car przeciwko antygenowi cd19, związanemu z no­wotworami wywodzącymi się z limfocytów B.

Modyfikacją strategii opartej na car jest wpro­wadzanie tych cząsteczek do poliklonalnych lim­focytów treg, aby uzyskać ich przekierowanie na cząsteczki zgodności tkankowej (Hla, human leukocyte antigens) różniące narząd przeszczepio­ny od biorcy [4]. modele zwierzęce jednoznacznie potwierdzają zasadność takiego postępowania. dla przykładu w zeszłorocznej pracy opublikowa­nej w „american journal of transplantation” grupa badaczy z ośrodków brytyjskich opisała zwiększe-nie zdolności zapobiegania odrzucaniu ludzkie­go przeszczepu skóry poprzez wprowadzenie do ludzkich limfocytów treg cząsteczki car nakiero­wanej na Hla klasy i dawcy [5]. Podobne obser­wacje poczyniono w ośrodkach niemieckich [6]. Wcześniej prace wykorzystujące aloreaktywne komórki treg w modelu przeszczepiania macierzy­stych komórek krwiotworzenia były prowadzone w ośrodku kanadyjskim, o czym pisano na łamach „journal of clinical investigation” [7].
należy wspomnieć, że oprócz niewątpliwych po­tencjalnych zalet terapie oparte na białkach car wiążą się z wybitnie dużymi kosztami i obecnie wymagają wysoko wyspecjalizowanych grup łączących biotechnologów i lekarzy. niemniej w najbliższej przyszłości należy oczekiwać kolej­nych doniesień związanych z wykorzystaniem cząsteczek car w transplantologii doświadczalnej, a w dalszej perspektywie – pierwszych prób kli­nicznych w tej dziedzinie.

Piśmiennictwo

1. li W., carper k., zheng X.X. et al.: the role of foxp3+ regulatory t cells in liver transplant tolerance. transplant. Proc. 2006; 38(10): 3205-3206.
2. krystufkova e., sekerkova a., striz i. et al.: regulatory t cells in kidney transplant recipients: the effect of induction immunosuppression therapy. nephrol. dial. transplant. 2012; 27(6): 2576-2582.
3. chandran s., tang Q., sarwal m. et al.: Polyclonal regulatory t cell therapy for control of inflammation in kidney transplants. am. j. transplant. 2017; 17(11): 2945-2954.
4. dawson n.a.j., Vent-schmidt j., levings m.k.: engineered tolerance: tailoring development, function, and antigen-specificity of regulatory t cells. front immunol. 2017; 8: 1460.
5. Boardman d.a., Philippeos c., fruhwirth g.o. et al.: expression of a chimeric antigen receptor specific for donor Hla class i enhances the Potency of Human regulatory t cells in Preventing Human skin transplant rejection. am. j. transplant. 2017; 17(4): 931-943.Perspektywy zastosowania
6. noyan f., zimmermann k., Hardtke-Wolenski m. et al.: Prevention of allograft rejection by use of regulato­ry t cells With an mHc-specific chimeric antigen receptor. am. j. transplant. 2017; 17(4): 917-930.
7. macdonald k.g., Hoeppli r.e., Huang Q. et al.: alloantigen-specific regulatory t cells generated with a chi-meric antigen receptor. j. clin. invest. 2016; 126(4): 1413-1424.

Opublikowano: 12 kwietnia 2018