Dla pacjentów Szukaj

Cyklosporyna a ryzyko nowotworów po transplantacji

Autor:
8 min.

Wstęp

Związek leczenia immunosupresyjnego (IS) ze zwiększoną zapadalnością na nowotwory zauważono już we wczesnych latach 70. ubiegłego wieku [1]. Najczęściej odnotowuje się raki skóry, takie jak: mięsak Kaposiego, rak pła­skonabłonkowy (SCC, squamous cell carcinoma) oraz podstawnokomórkowy (BCC, basal cell carcinoma), które łączy wspólne pojęcie non-melanoma skin cancer (NMSC). Na dalszych miejscach plasują się: czerniak, nowotwory wy­wodzące się z układu limfatycznego oraz rzadziej występujące zmiany doty-czące na przykład układu pokarmowego. Wiemy, że częstość nowotworów rośnie wraz z kumulacyjną dawką IS przyjętej od momentu transplantacji (Tx). Na zapadalność na choroby nowotworowe wpływa również rodzaj sto­sowanego IS. Wieloletnie obserwacje wykazały, że inhibitory kalcyneuryny (CNi), a zwłaszcza cyklosporyna (CsA), wiążą się z częstszym występowaniem nowotworów w porównaniu z azatiopryną oraz inhibitorami mTOR (mTORi). Dotyczy to zarówno raków skóry, jak i innych typów nowotworów, np. nerki, piersi, jelita grubego [2, 3]. Dowiedziono, że pacjenci otrzymujący mniejszą niż tzw. standardowa dawka CsA istotnie rzadziej chorują na nowotwory [4].

Z tego względu w ostatnich latach, w szczególności po wprowadzeniu do użycia sirolimusu (SIR), a następnie ewerolimusu (EVR), pojawiły się propo­zycje, by zmniejszać dawkę lub wręcz całkowicie odstawiać CsA. W artykule omówiono w skrócie publikacje dotyczące ryzyka powstawania nowotwo­rów u pacjentów leczonych CsA w stosunku do chorych otrzymujących mTORi. Zwracamy również uwagę na informacje, które w naszej ocenie wy­magają uzupełnienia przed kolejną próbą szerszego wprowadzenia np. siroli-musu do schematów leczenia IS pierwszego rzutu.

Mechanizm działania

Cyklosporyna jest inhibitorem kalcyneuryny i w leczeniu IS wykorzystuje się ją od ponad 40 lat. Poza transplantologią powszechnie jest stosowana także w reumatologii i dermatologii. Jak pamiętamy, CsA upośledza działanie lim­focytów T. Dzieje się tak, ponieważ lek ten w cytoplazmie tworzy kompleks z cyklofiliną – białkiem, które ułatwia formowanie innych protein, pełni funkcję chaperonową oraz regulacyjną dla innych czyn­ników transkrypcyjnych. Kompleks CsA/cyklofili-na wiąże następnie kalcyneurynę – fosfatazę bę­dącą ważnym modulatorem funkcji limfocytów. Utworzenie takiego kompleksu „unieruchamia” kalcyneurynę, co przekłada się na hamowanie transkrypcji IL-2 oraz innych limfokin.

Cyklosporyna wywiera jednak także szereg innych działań, które mogą powodować wzrost liczby nowotworów. Promuje bowiem angiogenezę po­przez zwiększanie ekspresji VEGF w komórkach nowotworowych [5], a także wzrost produkcji TGF-ß – cytokiny biorącej udział w regulacji pro­cesów proliferacyjnych, adhezji oraz degradacji macierzy pozakomórkowej [6]. Ponadto lek ten blokuje procesy naprawy uszkodzonego DNA poprzez hamowanie ekspresji genów odpowie­dzialnych za produkcję białek naprawczych, a tak­że poprzez pośrednie blokowanie białka p53 [7]. Wreszcie dowiedziono, że u pacjentów po Tx nerki leczonych CNi liczba specyficznych dla guza lim­focytów T (tumor-specific T-cell) jest zmniejszona zarówno w samej okolicy nowotworu, jak i we krwi obwodowej. Ponieważ komórki te hamują rozwój guza, ich deplecja może stanowić ważny czynnik promujący kancerogenezę [8].

Inhibitory mTOR, czyli wymienione wcześniej ewerolimus i sirolimus, jako immunosupresanty zostały wprowadzone w latach 80. Ponad deka­dę później rozpoczęły się próby stosowania ich w onkologii m.in. w terapii raka nerki, piersi czy też nowotworów z komórek gleju. Szlak mTOR to niezwykle złożony mechanizm sterujący pro­cesami wzrostu i proliferacji komórek. Postu­luje się, że jest to konserwatywny ewolucyjnie system sprzęgania proliferacji komórek w za-leżności od dostępności źródła energetyczne­go w otoczeniu [9]. Czynność szlaku nasila się w trakcie procesów rozrostowych, a mutacje jego poszczególnych elementów prowadzą do niekontrolowanej proliferacji. Sirolimus poprzez tworzenie kompleksu z białkiem FKBP12 hamu­je ten proces, co m.in. objawia się blokadą zależ­nej od IL-2 aktywacji podziałów komórek T. Po­nadto SIR wywołuje także efekt antyangiogen-ny poprzez hamowanie wydzielania VEGF [10].

Czy mTori istotnie są lepsze Od CsA?

W ciągu ostatnich kilkunastu lat w czasopi­smach transplantologicznych pojawiło się wiele prac wskazujących na potencjalne korzyści za-stępowania CsA inhibitorami mTOR. Kolejne ba­dania wykazywały bowiem, że leki te nie tylko zmniejszają częstość występowania raków skó­ry i innych nowotworów [11], ale także poprawiają czynność przeszczepionych nerek w po­równaniu ze schematami immunosupresji opar­tymi na CsA [12]. W prospektywnym badaniu CONVERT mTORi były tak samo skuteczne w za­chowaniu funkcji graftu i przeżycia pacjenta jak CNi. Nie odnotowano również różnic w liczbie epizodów ostrego odrzucania w okresie 2 lat od Tx [13]. W najbardziej optymistycznych publikacjach informowano nawet o lepszym prze­życiu oraz funkcjonowaniu graftu, mierzonym jako średnie stężenie kreatyniny i szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR, esti­mated glomerular filtration rate) w okresie 4 lat od Tx [14]. W związku z tym pojawiły się propo­zycje, by schematy oparte na CsA zastępować mTORi nie tylko u pacjentów o większym ryzy­ku onkologicznym, lecz także w sytuacji, gdy chcemy uniknąć nefrotoksycznego działania CNi. Słowem, stosujmy mTORi u wszystkich pa­cjentów bez bezwzględnych przeciwwskazań do ich stosowania. Zanim jednak zdecydujemy o natychmiastowym włączeniu mTORi lub do­konamy tzw. wczesnej konwersji leczenia, warto zwrócić uwagę na kilka kwestii.

Po pierwsze, nie wykazano jednoznacznie, że mTORi rzeczywiście zmniejszają ryzyko zacho­rowania na inne nowotwory niż nowotwory skóry. W opublikowanym w 2016 r. badaniu analizującym retrospektywnie dane ponad 78 tys. biorców nerek od dawców zmarłych do­wiedziono, że mTORi zmniejszają ryzyko zacho­rowania jedynie na BCC, tymczasem nie wpły­wają na statystyki zapadalności na inne typy nowotworów [15]. Podobne wyniki uzyskano w opublikowanej rok wcześniej metaanalizie, w której SIR zmniejszał jedynie częstość wystę­powania NMSC oraz w niewielkim stopniu raka nerki (IRR 0,40; 95% CI 0,20–0,81) [16]. Może to wynikać np. z faktu, iż odsetek limfocytów Treg, CD4 i CD8 w skórze pacjentów po Tx nerki jest większy u osób leczonych mTORi niż w grupie kontrolnej otrzymującej CNi. Jednak stężenie tych limfocytów we krwi nie różni się istotnie między wspomnianymi 2 grupami i nie kore­luje ze stężeniem mierzonym we krwi [17]. Do­datkowo w przytoczonym badaniu schemat z mTORi wiązał się ze zwiększonym ryzykiem raka prostaty (IRR 1,85; 95% CI 1,17–2,91) [16]. Warto wspomnieć, że z dotychczas publikowa­nych analiz wynika, iż pacjenci po Tx nerki są w mniejszym stopniu narażeni na raka prosta­ty niż ogół społeczeństwa. Należy odnotować również, że większość badanych (51%) przyjmo­wała CsA, a jedynie niecałe 32% – SIR [18].

Po drugie, otwarte pozostaje pytanie, czy skuteczność immunosupresyjna schematów opartych na mTORi jest równa tym bazującym na CNi. Choć wieloletnie wyniki różnią się mię­dzy poszczególnymi ośrodkami, systematycz­ny przegląd danych z lat 2000–2012 wykazał, że ryzyko odrzucania w ciągu pierwszego roku od Tx było niestety wyższe u pacjentów leczonych mTORi. Ponadto większy był odsetek pacjentów przerywających terapię z powodu działań niepożądanych [19]. Nie wykazano rów­nież jednoznacznie bezpieczeństwa konwersji z CsA na SIR. Choć powszechnie znany jest fakt nefrotoksyczności CNi, to leki te wydają się zde­cydowanie bezpieczniejsze w grupie pacjentów z białkomoczem, a więc na przykład u pacjen­tów po Tx z nawrotem (lub ryzykiem nawrotu) kłębuszkowego zapalenia nerek, zwłaszcza o typie nefropatii IgA czy FSGS (focal segmen-tal glomerulosclerosis, ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych). Wiado­mo, że narastanie białkomoczu u pacjentów po Tx leczonych mTORi oprócz tego, że utrud­nia diagnostykę przeszczepionej nerki, przede wszystkim nie pozostaje bez wpływu na jego funkcję. Granica tzw. bezpiecznego białkomo­czu u pacjentów po Tx nerki konwertowanych na mTORi była kilkakrotnie przesuwana i różni się w zależności od badania klinicznego. Nie jest więc pewne, czy znana nam nefrotoksyczność CsA nie jest mniejszym złem, szczególnie w niektórych grupach pacjentów.

Wreszcie poza bezpieczeństwem graftu naj-ważniejsze jest bezpieczeństwo pacjenta. Me-taanaliza z 2014 r. wykazała, że choć mTORi mogą istotnie zmniejszać ryzyko NMSC i innych nowotworów, to jednocześnie powodują one wzrost ogólnego ryzyka zgonów w porówna­niu z grupą kontrolną przyjmującą CsA i pred­nizon (HR 1,43; CI 1,21–1,71) [20]. Jakkolwiek jesteśmy zwolennikami mTORi, stanowią one bowiem kolejną opcję terapeutyczną dla osób po transplantacji, to wymienione dane naka­zują zachowanie ostrożności przy podejmowa­niu decyzji klinicznych. Przynajmniej do czasu uzyskania kolejnych danych w odniesieniu do tzw. twardych punktów końcowych, czyli prze­życia pacjenta i graftu, bowiem w opinii wielu osób zajmujących się transplantologią oceniane w każdym badaniu klinicznym ostre odrzucanie nie wydaje się obecnie najważniejszym proble­mem transplantologii.

Po trzecie, zakrojone na szeroką skalę badania, takie jak CONVERT, nie wykazują pożądanej ho­mogenności grupy, zwłaszcza kryteriów włącze­nia pacjentów do badania czy jednolitego do­celowego stężenia leków immunosupresyjnych we krwi. Podział pacjentów ze względu na eGFR
– jakkolwiek o wiele łatwiejszy do zbadania niż klasyfikacja według rozpoznania biopsyjnego – nie pozwala na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków o skuteczności leczenia. Nie jest niespodzianką, że osoby o wyższym GFR mia­ły lepszą czynność graftu pod koniec badania. Analiza ta nie wykazała również istotnych sta­tystycznie różnic w przeżyciu graftu i pacjenta dla osób z GFR > 40 ml/min, co może wynikać z wyżej wymienionych ograniczeń [21].
Ostatnią kwestią pozostaje dostępność pre­paratów SIR dla pacjentów po Tx narządów innych niż serce i nerka, na które de facto lek ten ma rejestrację w Polsce. W związku z tym jeśli chcemy włączyć leczenie sirolimusem np. u pacjenta po Tx wątroby, którego ryzyko no­wotworowe oceniamy jako duże, musimy się liczyć z zastosowaniem tego preparatu off-la­bel, z wszelkimi możliwymi konsekwencjami prawnymi. Aspekt ten wymaga uregulowania w obecnym prawodawstwie przez producen­ta, na co wielokrotnie zwracano uwagę. Może to nie być łatwe, m.in. ze względu na wyższy koszt leczenia SIR, który z tego powodu może być niechętnie widziany jako lek immunosu­presyjny pierwszego rzutu.

Kompromis farmakologiczny?

W badaniu przeprowadzonym na myszach jednoczesne podawanie CsA z SIR przedłużało przeżycie graftu, jednocześnie hamując po­wstawanie nowotworów [22]. W tym roku uka­zała się praca demonstrująca podobne podej-ście terapeutyczne u ludzi: 66 pacjentów otrzy­mywało SIR z niższą niż standardowa dawką CsA, a 29 – CsA i mykofenolan sodu. W grupie otrzymującej schemat z SIR i CsA obserwowa­no zmniejszenie ryzyka rozwoju NMSC oraz in­nych nowotworów, przy jednoczesnym braku różnic w liczbie epizodów odrzucania, utraty graftu i śmierci [23].
Jak wspomniano na wstępie, nie sam fakt stoso­wania, lecz kumulacyjna dawka CsA ma poten­cjalne działanie onkogenne. Połączenie mTORi z minimalną dawką CsA pozwala więc najpeł­niej wykorzystać mocne strony obu leków, przy minimalizacji ich działań niepożądanych.

Podsumowanie

Mimo znanego związku CsA ze wzrostem licz­by nowotworów u pacjentów po Tx całkowite jej odstawienie nie wydaje się dobrą strategią. Przede wszystkim nie jest pewne, czy ta grupa leków rzeczywiście zmniejsza ryzyko powsta­wania wszystkich rodzajów nowotworów, czy tylko wybranych. Włączanie mTORi jako leków pierwszego rzutu i minimalnych dawek CsA wydaje się bardzo interesujące i rozsądne, ale wymaga weryfikacji w kolejnych badaniach klinicznych. Należy również pamiętać o ogra­niczeniach wynikających z możliwych działań niepożądanych mTORi, zwłaszcza białkomoczu u biorców przeszczepu nerki. Można założyć, że rozwiązaniem, jak w każdej innej dziedzinie me­dycyny w ostatnich latach, będą personalizacja leczenia i odpowiedni dobór leku w odniesieniu do charakterystyki pacjenta opartej na pierwot­nej przyczynie niewydolności narządu, funkcji graftu, indywidualnym ryzyku onkologicznym, profilu działań niepożądanych, chorobach towa­rzyszących i ryzyku odrzucania.

Piśmiennictwo

  1. Penn I., Starzl T.E.: Proceedings: The effect of immunosuppression on cancer. Proc. Natl. Cancer Conf. 1972; 7: 425-436.
  2. Kauffman H.M., Cherikh W.S., Cheng Y. et al.: Maintenance immunosuppression with target-of-rapamycin inhibitors is associated with a reduced incidence of de novo malignancies. Transplantation 2005; 80(7): 883­-889.
  3. Hiesse C., Rieu P., Kriaa F. et al.: Malignancy after renal transplantation: analysis of incidence and risk factors in 1700 patients followed during a 25-year period. Transplant. Proc. 1997; 29(1-2): 831-833.
  4. Dantal J., Hourmant M., Cantarovich D. et al.: Effect of long-term immunosuppression in kidney-graft reci­pients on cancer incidence: randomised comparison of two cyclosporin regimens. Lancet 1998; 351(9103): 623-628.
  5. Basu A., Contreras A.G., Datta D. et al.: Overexpression of vascular endothelial growth factor and the deve­lopment of post-transplantation cancer. Cancer Res. 2008; 68(14): 5689-5698.
  6. Hojo M., Morimoto T., Maluccio M. et al.: Cyclosporine induces cancer progression by a cell-autonomous mechanism. Nature 1999; 397(6719): 530-534.
  7. Sugie N., Fujii N., Danno K.: Cyclosporin-A suppresses p53-dependent repair DNA synthesis and apoptosis following ultraviolet-B irradiation. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 2002; 18(4): 163-168.
  8. Crespo E., Fernandez L., Lúcia M. et al.: Effector Antitumor and Regulatory T Cell Responses Influence the Development of Nonmelanoma Skin Cancer in Kidney Transplant Patients. Transplantation 2017; 101(9): 2102-2110.
  9. Jewell J.L., Guan K.L.: Nutrient signaling to mTOR and cell growth. Trends Biochem. Sci. 2013; 38(5): 233-242.
  10. de Fijter J.W.: Cancer and mTOR Inhibitors in Transplant Recipients. Transplantation 2017; 101(1): 45-55.
  11. Campistol J.M., Eris J., Oberbauer R. et al.: Sirolimus therapy after early cyclosporine withdrawal reduces the risk for cancer in adult renal transplantation. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17(2): 581-589.
  12. Gonwa T.A., Hricik D.E., Brinker K. et al.: Improved renal function in sirolimus-treated renal transplant pa-tients after early cyclosporine elimination. Transplantation 2002; 74(11): 1560-1567.
  13. Schena F.P., Pascoe M.D., Alberu J. et al.: Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus maintenance therapy in renal allograft recipients: 24-month efficacy and safety results from the CONVERT trial. Transplan­tation 2009; 87(2): 233-242.
  14. Oberbauer R., Segoloni G., Campistol J.M. et al.: Early cyclosporine withdrawal from a sirolimus-based regi-men results in better renal allograft survival and renal function at 48 months after transplantation. Transpl. Int. 2005; 18(1): 22-28.
  15. Opelz G., Unterrainer Ch., Süsal C. et al.: Immunosuppression with mammalian target of rapamycin inhibi­tor and incidence of post-transplant cancer in kidney transplant recipients. Nephrol. Dial. Transplant. 2016; 31(8): 1360-1367.
  16. Yanik E.L., Siddiqui K., Engels E.A.: Sirolimus effects on cancer incidence after kidney transplantation: a meta­-analysis. Cancer Med. 2015; 4(9): 1448-1459.
  17. Burke M.T., Nahum L.C.S., Isbel N.M. et al.: Sirolimus Increases T-Cell Abundance in the Sun Exposed Skin of Kidney Transplant Recipients. Transplant. Direct 2017; 3(7): e171.
  18. Carvalho J.A., Nunes P., Dinis P.J. et al.: Prostate Cancer in Renal Transplant Recipients: Diagnosis and Treat­ment. Transplant Proc. 2017; 49(4): 809-812.
  19. Lim W.H., Eris J., Kanellis J. et al.: A systematic review of conversion from calcineurin inhibitor to mammalian target of rapamycin inhibitors for maintenance immunosuppression in kidney transplant recipients. Am. J. Transplant. 2014; 14(9): 2106-2119.
  20. Knoll G.A., Kokolo M.B., Mallick R. et al.: Effect of sirolimus on malignancy and survival after kidney transplan­tation: systematic review and meta-analysis of individual patient data. BMJ 2014; 349: g6679.
  21. Hanto D.W., Chudzinski R.: What does the CONVERT trial really tell us about conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus? Transplantation 2009; 87(2): 164-165.
  22. Basu A., Datta D., Zurakowski D. et al.: Effectiveness of a Combination Therapy Using Calcineurin Inhibitor and mTOR Inhibitor in Preventing Allograft Rejection and Post-Transplantation Renal Cancer Progression. Cancer Letters 2012; 321(2): 179-186.
  23. Lim W.H., Russ G.R., Wong G. et al.: The risk of cancer in kidney transplant recipients may be reduced in those maintained on everolimus and reduced cyclosporine. Kidney Int. 2017; 91(4): 954-963.

Opublikowano: 25 maja 2018